Tarihi milattan önce 1000 yıllarına dayanan ve CYSUS adıyla bilinen Çeşme o dönem İyon Uygarlığı’na ait 12 kentten Erythrai (Eritre)’nin bölgedeki iskelelerinden biriydi. Doğu Akdeniz’de ticari faaliyetlerde önde gelen bölge esir ve şarap ticaretinin merkezlerinden biriydi. Eritre önce Lidya’lılar tarafından daha sonra Persler tarafından saldırıya uğramıştır. Milattan önce 14. Yüzyıllarda ise eski gücüne tekrar kavuşmuştur.
MÖ 2. yüzyılda Bergama Krallığına daha sonra Roma İmparatorluğunun hakimiyetine geçmiştir. Romalılar bölgeye Cysus adını vermiş ve Roma İmparatorluğu Kavimler Göçü’yle Avrupa’ya gelen Cermen grupları tarafından yapılan saldırılar sonrasında iki bölünmesinin ardından ekonomik önemini kaybetmiştir. İmparatorluk bölündükten sonra Bizans topraklarında kalan Eritre bölgedeki faaliyetlerin de düşmesiyle birlikte eski ekonomik canlılığını yitirmiştir. Türk tarihinin ilk donanmasını oluşturması sebebiyle ilk Türk amirali olarak bilinen Çaka Bey tarafından MS 1081 yılında ele geçirilmiştir. Çeşme’nin 2km güneyinde kalan tepelerin arasına yerleşim yeri kurulmuş ve Oğuz Boyundan gelen Türkler bu bölgeye yerleşmiştir. İnşa ettiği filo ile Bizans ile deniz savaşlarındaki başarısını sürdüren Çaka Bey’in vefatından sonra bölge Bizans’ın hakimiyetine geçmiştir.
Fatih Sultan Mehmet zamanından kalan belgelerde açıkça görüldüğü gibi sakız bahçelerinin yaygın olarak görüldüğü bölgeye bu özelliğinden dolayı İLDEREN deniliyordu. Meşhur Türk denizci Piri Reis kitabında bölgeden Ildırı adıyla bahsetmiştir. 1963-1966 yıllarında Ildırı bölgesinde yapılan arkeolojik kazılar sonucunda kuzey yamaçlarındaki antik tiyatro ortaya çıkarılmış ve MÖ 3. yüzyılda yapıldığına dair tahminler yapılmıştır. Şehrin etrafının 5 kilometre uzunluğunda bir surla çevrili olduğu anlaşılmış ve akropole ait MÖ 6. ve 7. yüzyıllara ait olan çanak, çömlek, toprak figürler çalışmalar sonucunda bulunmuştur.
Osmanlı İmparatoru Yıldırım Beyazıt tarafından kent tekrar Osmanlı İmparatorluğuna bağlanmıştır. 1402 yılında gerçekleşen tarafların Osmanlı Devleti ve Sırbistan Prensliğine karşı Timur İmparatorluğunun yer aldığı Ankara Muharebesi’nde Timur tarafından Aydınoğulları’na bağlanmıştır. Bölgenin tekrar Osmanlı İmparatorluğuna katılması ise 1422 yılında gerçekleşmiştir. Çeşme Kurtuluş Savalı sırasında Yunanistan tarafından işgal edilmiştir. 16 Eylül 1922 tarihinde Fahrettin Altay Paşa’ya bağlı birlikler tarafından düşmandan temizlenmiştir. Çeşme’nin simgelerinden biri olan Çeşme Kalesi 1508 yılında 2. Bayezid tarafından korsanlara karşı savunma amacıyla inşa edilmiştir.